Abstract

Riportiamo il caso di un uomo di settantaquattro anni con una massa a crescita lenta di 2 cm sulla schiena che si è manifestata vicino alla cicatrice chirurgica del melanoma precedentemente asportato, invasiva fino a una profondità di 3 mm. Dopo l’escissione chirurgica, l’esame istopatologico ha rivelato una proliferazione nodulare cutanea di cellule fusiformi disposte in schema storiforme, con lieve pleomorfismo, infiltrandosi intorno alle appendici e nel tessuto sottocutaneo. L’indagine immunoistochimica ha documentato la positività diffusa per CD34 e vimentina delle cellule del fuso. Sono state osservate anche cellule dendritiche sparse, contenenti pigmento scuro in proporzione variabile e positivo per S100, Melan-A e HMB-45. È stata formulata una diagnosi definitiva del tumore di Bednar. Successivamente, il paziente ha sviluppato numerose metastasi dal melanoma primario e morì dopo 18 mesi. Il tumore di Bednar è una rara variante pigmentata di protuberanti dermatofibrosarcoma di potenziale maligno intermedio. La presenza di cellule pigmentate nel tumore di Bednar richiede un’attenta diagnosi differenziale con tumori della pelle pigmentati maligni o benigni. La storia clinica di un tumore di Bednar che si sviluppa vicino alla cicatrice di un melanoma precedente offre l’opportunità di una discussione critica e intrigante sulla potenziale origine delle cellule pigmentate in questa rara variante di protuberanti dermatofibrosarcoma.

1. Introduzione

Il Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) è una neoplasia di potenziale maligno intermedio che cresce lentamente, ma può essere localmente aggressiva, con un alto tasso di recidiva locale e un basso tasso di metastasi, principalmente a polmoni e ossa . Di conseguenza, il follow-up clinico a lungo termine è obbligatorio. Alcune varianti di DFSP sono state descritte negli ultimi quindici anni, tra cui il tipo myxoid, atrofico, mioide, fibroblastomatoso a cellule giganti, fibrosarcomatoso e pigmentato . Quest’ultimo, chiamato anche tumore di Bednar (BT), differisce dal tipico DFSP per la presenza di caratteristiche cellule dendritiche pigmentate con melanina. BT è stato descritto per la prima volta da Bednar nel 1957 come una variante del neurofibroma, chiamato anche neurofibroma storiforme . L’autore ha riferito che in un gruppo di nove tumori cutanei, caratterizzati da una crescita indolente e un pattern storiforme prominente, quattro casi hanno mostrato pigmento melanina. BT rappresenta l ‘ 1-5% di tutti i casi di DFSP ed è più frequente nella prima età adulta e nella mezza età . I siti più comuni di sviluppo di BT sono schiena e spalle . L’indizio diagnostico peculiare di BT è il riconoscimento del pigmento di melanina all’interno di alcune cellule neoplastiche sparse. Non è chiaro se le cellule dendritiche fusiformi e pigmentate di BT derivino dalla stessa cellula progenitrice (il cosiddetto neuromesenchima) o se le cellule dendritiche pigmentate colonizzino successivamente la neoplasia . Riportiamo qui un caso di BT derivante vicino alla cicatrice chirurgica di un melanoma maligno cutaneo (MM). L’associazione cronologica e topografica tra questi due tumori è intrigante e suggerisce un potenziale legame tra il MM precedente e l’insorgenza di cellule pigmentate in BT.

2. Presentazione del caso

Un uomo caucasico settantaquattrenne ha subito l’escissione chirurgica di una lesione cutanea della schiena. La diagnosi patologica era superficiale diffusione MM, livello di Clark IV con uno spessore Breslow 3 mm. Cellule MM apparivano classicamente epitelioide e l’attività mitotica era inferiore a 1 per 10 HPF. Dopo due mesi, il paziente ha subito la linfoadenectomia satellitare ascellare sinistra, che ha rivelato la presenza di metastasi da MM. I tumori primari e metastatici sono risultati diffusamente positivi alla colorazione immunoistochimica per S100 e Melan-A (Ventana/Roche). La successiva linfoadenectomia ascellare sinistra allargata ha rivelato un’ulteriore metastasi nodale. Due mesi dopo, una massa cutanea di 2 cm si è sviluppata vicino alla precedente cicatrice cutanea chirurgica della schiena. La diagnosi clinica era metastasi “in transito” da MM. Dopo l’escissione chirurgica, l’esame macroscopico ha rivelato una massa dermo-ipodermica grigio-brunastra, multinodulare, apparentemente circoscritta, senza emorragia o aree necrotiche. Le sezioni di paraffina fissate alla formalina, macchiate di ematossilina-eosina, hanno rivelato una neoplasia dermica non circumscritta, altamente cellulare, caratterizzata da cellule fusiformi monotone, leggermente atipiche, disposte in modo storiforme, che infiltravano profondamente il tessuto sottocutaneo intrappolando le cellule adipose in un caratteristico pattern “a nido d’ape”. È stata registrata un’attività mitotica moderata (3 per 10 HPF). Sono state notate anche cellule molto pigmentate sparse, con nuclei vescicolari da rotondi a ovali e citoplasma dendritico (Figura 1). L’indagine immunoistochimica delle sezioni seriali ha rivelato che le cellule del fuso erano positive per vimentina e CD34, ma negative per S100, mentre le cellule dendritiche pigmentate risultavano positive per S100, ma anche per Melan-A e HMB-45 (Figura 2). Date quelle caratteristiche morfologiche e immunoistochimiche, è stata fatta una diagnosi finale di BT. Durante il follow-up di 18 mesi, il paziente ha sviluppato metastasi cutanee satellite del melanoma, linfoadenopatia metastatica colliquativa multipla (Figura 3), noduli metastatici nei polmoni, fegato, milza e ossa, alle vertebre dorsali, con compressione del midollo spinale a livello D5 e del bacino, microscopicamente simile alla prima metastasi. Il paziente ha iniziato l’immunoterapia con Ipilimumab 32 mg / kg per 4 dosi, ma è morto per cachessia neoplastica 18 mesi dopo la diagnosi primaria.




Figure 1
Microscopic features of Bednar tumour. (A e B) Il tumore è composto da cellule monomorfe a forma di fuso in uno schema storiforme prominente, che si infiltrano nel grasso ipodermico in un caratteristico schema a “nido d’ape”. (C e D) Sono presenti anche cellule dendritiche pigmentate sparse. Macchia di ematossilina-eosina; ingrandimento originale, A, 40x; B e D, 200x; C, 100x.



Figure 2
Immunohistochemical features of Bednar tumour. (A) Tumour cells are diffusely positive for CD34. Scattered pigmented cells stain positively with Melan-A (B) and S100 (C). Original magnification, A and C, 100x; B, 200x.

Figura 3
(A e B) L’esame TC / PET mostra linfoadenopatia ascellare sinistra, con alto metabolismo del 18-fluorodeossiglucosio. (C e D) Microscopia della metastasi al linfonodo satellite. L’aspetto epitelioide ha rivelato l’origine dal melanoma maligno. Le stesse caratteristiche erano presenti nelle altre metastasi a polmoni, fegato, milza e ossa (dati non mostrati). Macchia di ematossilina-eosina; ingrandimento originale, C, 40x; D, 200x.

3. Discussione

BT è una rara variante del DFSP, che è un tumore mesenchimale a cellule mandrino localmente aggressivo. Sono state descritte diverse varianti di DFSP . Myxoid DFSP è costituito da aree omogenee di cellule fuso sparse in abbondante matrice mixoide o mixocollagena, con vasi a parete sottile, adipociti e strutture eccrine intrappolamento . Le figure mitotiche nel DFSP mixoide sono rare, inferiori a quelle del DFSP tipico e l’immunoreattività CD34 può mancare . I cambiamenti fibrosarcomatosi nella DFSP di solito si verificano nella neoplasia primaria de novo, come architettura fascicolare, piuttosto che storiforme, una maggiore cellularità con aumento dell’attività mitotica e necrosi. L’espressione CD34 è generalmente ridotta o persa nelle aree fibrosarcomatose di DFSP . La variante atrofica del DFSP è caratterizzata da uno spessore ridotto del tumore rispetto al derma circostante, anche se mantiene le caratteristiche cellulari e la profonda infiltrazione irregolare del tessuto adiposo, ma nessuna sclerosi . Myoid DFSP mostra il classico modello storiforme di cellule fusiformi associate alla presenza di noduli sparsi a confluenti e fasci di cellule grassocce eosinofile con margini citoplasmatici ben definiti, simili a miofibroblasti . Il fibroblastoma a cellule giganti è stato considerato come una variante giovanile del DFSP ed è caratterizzato da cellule fusiformi disposte liberamente e cellule giganti pleomorfe e multinucleate che infiltrano il derma e il tessuto sottocutaneo, con cellularità variabile e spazi pseudovascolari caratteristici, rivestiti da cellule tumorali . Come riportato schematicamente nella Tabella 1, le caratteristiche immunofenotipiche delle varianti DFSP sono eterogenee, rafforzando il concetto di differenziazione divergente dello stesso tumore. BT è generalmente descritto come una crescita lenta, ben delimitata grigio-brunastro, per la presenza di melanina, nodulo cutaneo. BT condivide con il classico DFSP alcune caratteristiche tipiche, come il pattern storiforme e a nido d’ape, l’alta cellularità e la popolazione di cellule mandrino monomorfe con atipia lieve . Il segno distintivo microscopico più sorprendente di BT è la presenza, principalmente nelle porzioni più profonde della neoplasia, di cellule fortemente pigmentate con citoplasma dendritico e nuclei vescicolari da rotondi a ovali . Le cellule del fuso di BT condividono con il classico DFSP l’immunotenente positivo per vimentina, CD34 e CD68 e la mancanza di immunoreattività per pan-citocheratina, S100, Melan-A, α-actina, desmin e HHF-35 . Invece, S100, HMB-45 e Melan-Una colorazione positiva è registrata nelle cellule dendritiche pigmentate di BT. Nel nostro caso di BT, la storia clinica e l’associazione topografica di due tumori hanno fatto sorgere il sospetto di una neoplasia melanocitica maligna ricorrente. In questo contesto, la diagnosi di BT è stata supportata dal prominente modello storiforme CD34-positivo, dall’infiltrazione” a nido d’ape ” senza distruzione di grasso e dall’assenza di neurotrofismo. La diagnosi differenziale di BT comprende altre neoplasie pigmentate e a cellule mandrino benigne o maligne, come il nevo blu cellulare, l’istiocitoma fibroso, lo schwannoma melanotico, il neurofibroma pigmentato, il fibrosarcoma, il MM a cellule mandrino/desmoplastico, il sarcoma sinoviale e il tumore fibroso solitario extrapleurico . Sia la cellula mandrino che la desmoplastica MM mostrano melanociti fusiformi atipici, che si mescolano con collagene denso e ispessito in MM desmoplastico. Non è una lesione ben definita; infatti i melanociti maligni infiltrano gli adnexa cutanei . Nel melanoma a cellule fusiformi, i melanociti hanno nuclei allungati e ipercromatici. Non vi è alcuna deposizione significativa di fasci di collagene . Il sarcoma sinoviale mostra due sottotipi principali: bifasico e monofasico. Il sottotipo bifasico presenta due componenti, le cellule del fuso e le cellule epiteliali organizzate in strutture simili a ghiandole. Il sottotipo monofasico mostra fascicoli ipercellulari di cellule fusiformi monotone, con nuclei vescicolari fusi e nucleoli poco appariscenti, con poco stroma intermedio . Il tumore fibroso solitario extrapleurico è caratterizzato da cellule fusiformi blande mescolate con fibre di collagene sottili parallele e tipici vasi “staghorn”, con sclerosi perivascolare. Nella controparte maligna, mostra necrosi e mitosi, comprese figure mitotiche atipiche . Oltre alle caratteristiche microscopiche, l’immunoistochimica è essenziale per la diagnosi differenziale tra alcune di queste entità (vedi Tabella 2). Il trattamento raccomandato per BT è un’ampia escissione, compresa la fascia superficiale e un follow-up clinico a lungo termine. Infatti, tasso di recidiva di BT è di circa il 20%. L’istogenesi di BT è ancora controversa e almeno due ipotesi possono spiegare la presenza di cellule dendritiche S100-positive contenenti melanina: una incidentale, consistente nella colonizzazione del classico DFSP da parte di melanociti dermici o giunzionali, e l’altra causale, con la differenziazione divergente di cellule fusiformi e pigmentate da un comune progenitore neuromesenchimale . L’iperpigmentazione di BT potrebbe derivare da un’iperplasia reattiva delle cellule melanocitiche alla giunzione dermo-epidermica. L’ipotesi più affascinante considera il neuromesenchima, le cellule effettrici neurocristiche, normalmente residenti nel derma, che mostrano la capacità di esprimere funzioni fibrogene, malenogene o neurosustentacolari . L’origine di BT dalle cellule neuroectodermiche era anche basata su risultati ultrastrutturali di melanosomi maturi legati alla membrana, suggerendo la sintesi della melanina piuttosto che la fagocitosi, e sulla positività S100 . Nel nostro caso, in base alla presenza della cicatrice chirurgica del precedente MM asportato, le cellule dermiche residue potrebbero essere state intrappolate dalla crescita fibroblastica di un classico DFSP. Infatti, la grande profondità di Breslow e l’alto livello di Clark del pozzo MM precedentemente asportato sono correlati con la possibilità di cellule metastatiche MM “in transito”. A nostra conoscenza, questo è il primo caso riportato di una BT che si manifesta in stretta associazione con la cicatrice chirurgica di un MM cutaneo, allargando la discussione sulla possibile origine delle cellule pigmentate in questo tumore.

DFSP variants Vimentin S100 CD34 -actin HHF35 Desmin
Classic + +
Myxoid +
Bednar tumour + – (+ pigmented cells) +
Fibrosarcomatous +
Atrophic + +
Myoid + + +
Giant cell fibroblastoma + + (may be weak)
Table 1
Immunohistochemical features recognizing DFSP (dermatofibrosarcoma protuberans) variants.

Bednar tumour Pigmented neurofibroma Leiomyosarcoma SCC MM SS Solitary fibrous tumour
CD34 + (spindle) +
Vimentin + (spindle) + (diffuse) + + +
S100 + (pigmented) + (focal) + -/+ (40%)
-actin + +
Desmin +
Cytokeratin + + (90%)
Melan-A + (pigmented) +/-
HMB-45 + (pigmented) +/-
CD99 +/- (80%) + +
EMA + + (50%) +
BCL-2 + + +
Table 2
Bednar tumour: differential diagnosis by immunohistochemistry (SCC: squamous cell carcinoma; MM: malignant melanoma; SS: synovial sarcoma).

Conflicts of Interest

The authors declare that they have no conflicts of interest.